アルツハイマー病治療における薬物標的の概観

原因

• MRIは他の認知症や脳病変を除外し、アルツハイマー病の診断補助に用いられます。

  アルツハイマー病の原因については主に三つの仮説があります。古くからの「アセチルコリン仮説」は、神経伝達物質アセチルコリンの合成低下が原因としますが、アセチルコリン補充薬の臨床効果が乏しいため支持は低いです。次に「アミロイド仮説」では、β-アミロイドペプチドの蓄積が神経障害を引き起こすと考えられています。最新の研究では、β-アミロイドそのものではなく、関連するタンパク質の変異体が主要因とされる可能性が示唆されています。

特徴

• アルツハイマー病は大脳皮質のニューロンとシナプスの減少が顕著です。特に側頭葉・頭頂葉（言語・視覚・感覚情報統合に関与）や前頭皮質（注意・長期記憶・計画機能）で変性が進行します。また、脳内にはアミロイド斑と神経原線維変化（タウタンブラー）が増加し、これらが疾患の進行と強く関連しています。

生化学的メカニズム

• アルツハイマー病はAPP（アミロイド前駆体タンパク質）の断片化とタウタンブラーの形成が特徴です。

  アルツハイマー病の正確な原因は未解明ですが、二つの主要な分子異常が関与していると考えられています。① APP が異常に切断され、β‑アミロイドが蓄積して老年性斑（senile plaque）を形成します。② タウタンパク質が過剰にリン酸化され、神経原線維変化（neurofibrillary tangles）を形成し、軸索輸送が阻害されます。これらの変化が神経細胞死を引き起こすとされています。

薬物治療：アセチルコリンとコリン作動性ニューロン

• 認知症状緩和を目的とした薬剤は複数ありますが、病態進行を止めるものはありません。

  認知機能障害の緩和を目的として、米国FDA などで承認されている薬剤は4種類です。うち3薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）で、アセチルコリン（ACh）の分解を抑制し、ACh 作動性シナプスの機能低下を遅らせます。しかし、これらの薬剤がアルツハイマー病の進行や重度認知症の発症を遅延させるエビデンスは限定的です。

薬物治療：メマンチンと NMDA 受容体

• NMDA 受容体拮抗薬であるメマンチンは中等度から重度の認知症に対し、適度な効果が示されています。

  4番目に承認された薬剤はメマンチン（商品名：アカティノール、アキュラ、エビクサ、メモックス、ナメンダ）です。過剰なグルタミン酸刺激は NMDA 受容体を過活性化させ、興奮性毒性（excitotoxicity）により神経細胞死を招きます。メマンチンは NMDA 受容体を遮断し、過剰なグルタミン酸による刺激を抑制します。中等度～重度のアルツハイマー病患者で認知機能の改善が認められ、ドネペジルとの併用療法も一定の効果が報告されています。