HDL遺伝子治療の仕組みと最新研究

冠動脈性心疾患は1900年以降、米国で死亡原因の上位に位置し続けています。その主な原因は動脈壁にプラークが蓄積し、血流を阻害することです。HDL遺伝子治療は、まだ実験段階ですが、血管壁にたまったコレステロールを除去する遺伝子を体内に導入し、プラーク形成を抑えることを目指しています。

遺伝子治療のプロセス

遺伝子治療は、健康な（または改変された）DNAを体内の標的細胞に導入する手法です。まず、欠損または機能不全の遺伝子を特定し、どの細胞に存在するかを確認します。その後、健康な遺伝子を標的細胞に組み込みます。HDL遺伝子治療の場合、問題となる遺伝子は肝臓の細胞にあり、ここでHDL（高密度リポタンパク）とLDL（低密度リポタンパク）が産生されます。

HDLは血管壁にたまった余分なコレステロールを回収する役割を持ち、HDLが高い人は心疾患のリスクが低くなることが知られています。一方、LDLはコレステロールを血管壁に沈着させやすく、リスクを高めます。

遺伝子導入（Gene Transfer）

HDLの肝臓産生に関与する主な遺伝子はアポリポタンパク質E（apoE）です。2000年2月にフランス・パリのパスツール研究所が行ったマウス実験では、apoE遺伝子を肝細胞に注入した結果、血中コレステロールが大幅に低下し、HDL濃度が上昇しました。

apoEは血中の脂肪粒子（主にLDL）に結合し、これらを肝臓へ運搬します。肝臓で胆汁に変換された後、腸から体外へ排泄される仕組みです。

遺伝子送達（Gene Delivery）

2006年にシーダーズ・サイナイ医療センターが実施した研究では、イタリア・ミラノの一部住民に自然に見られる変異型HDL遺伝子、アポリポタンパク質A‑Iミラノ（apoA‑I Milano）を利用しました。この遺伝子は心血管疾患のリスクを低減させることが報告されています。遺伝子は骨髄移植を通じてマウスに導入され、マクロファージ（プラーク内部に存在する免疫細胞）を標的とするシグナル分子が用いられました。

マクロファージはプラーク内部に蓄積したコレステロールを保持しますが、apoA‑I Milano遺伝子はHDLと結合し、マクロファージからのコレステロール除去能を高めます。除去されたコレステロールは肝臓へ運ばれ、胆汁に変換されて腸から排泄されます。

将来的には、数年ごとに投与できる注射型の遺伝子製剤が開発され、心臓病予防に広く活用されることが期待されています。