気道閉塞
気道を通る空気が何らかの原因で遮断されると、肺への酸素供給が減少し低酸素血症を引き起こします。食べ物が喉に詰まるような外部異物や、感染・炎症による粘液・腫瘍の蓄積が代表的です。肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫、肺水腫、肺血栓塞栓症、肺線維症なども気道閉塞の原因となります。
貧血
血液中の鉄分が不足すると、ヘモグロビンが酸素を十分に結合できず、結果として低酸素血症（貧血性低酸素血症）になります。
薬剤
麻酔薬や鎮痛薬（特にオピオイド系）などは呼吸中枢を抑制し、呼吸回数や呼吸深度が低下して酸素濃度が下がります。通常用量では問題ありませんが、過剰投与や長期乱用は低酸素血症を招くことがあります。
間質性肺疾患
肺実質が線維化すると、ガス交換面積が減少し、酸素が血液に取り込まれにくくなります。重度の線維化は顕著な低酸素血症を引き起こします。
先天性心疾患
先天的な心臓構造の異常は、心臓弁や心室中隔の欠損などを伴い、血液の流れや酸素化に支障をきたします。特に右左シャントがある場合、酸素化された血液と非酸素化血液が混合し、全身への酸素供給が不足します。
心拍出量低下
心拍出量が低下すると、全身へ送られる血液量が減少し、結果として酸素供給が不十分になります。